Пиоглитазоны 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүдийг эмчлэхэд үзүүлэх үр нөлөө

ТҮҮХ ҮГ: чихрийн шижин, гипергликеми, Лангергантын арлууд, гепатотоксик, троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон, Баета

2-р хэлбэрийн чихрийн шижингийн эмгэг төрүүлэгчийн гол механизм нь инсулины эсэргүүцэл (IR) бөгөөд энэ нь зөвхөн гипергликеми үүсгэдэг төдийгүй артерийн даралт ихсэх, дислипидеми зэрэг зүрх судасны өвчнийг хөгжүүлэх эрсдэлт хүчин зүйлийг өдөөдөг. Үүнтэй холбогдуулан IR-д шууд нөлөөлдөг эмийг өвчтөний эмчилгээнд бий болгох, ашиглах нь энэхүү ноцтой өвчнийг эмчлэхэд ирээдүйтэй чиглэл юм.

1996 оноос хойш 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүдийн эмчилгээнд шинэ төрлийн эмийг хэрэглэж, тэдгээрийн үйл ажиллагааны механизмыг тиазолидиндионид (TZD) эсвэл инсулин мэдрэмтгийжүүлэгч (циглитазон, росиглитазон, дарглитазон, троглитазон, пиоглитазон, атлитоцентонзи, англитацентрон, мэдрэлийн эмзэг байдал) бүлэгт нэгтгэдэг. эд эсийг инсулин. Эдгээр нэгдлүүдийн аюулгүй байдал, үр нөлөөг эмнэлзүйн судалгаанд зориулан өнгөрсөн зууны 80-90-аад оны олон тооны хэвлэлд нийтлүүлсэн боловч энэ бүлгийн зөвхөн гурван эмийг эмнэлзүйн практикт нэвтрүүлсэн - троглитазон, розиглитазон, пиоглитазон. Харамсалтай нь удаан хугацааны туршид илэрсэн гепатотоксик шинж чанартай тул троглитазоныг хэрэглэхийг хориглосон.

Одоогийн байдлаар TZD бүлгээс хоёр эмийг хэрэглэдэг: пиоглитазон ба росиглитазон.

Тиазолидиндионуудын үйл ажиллагааны механизм

2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчний TZD-ийн гол эмчилгээний үр дүн нь захын эд эсийн инсулинд мэдрэмтгий чанарыг нэмэгдүүлэх замаар инсулины эсэргүүцлийг бууруулахад оршино.

Инсулины эсэргүүцэл (IR) нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчний эмнэлзүйн илрэлээс удаан хугацааны өмнө гарч ирдэг. Инсулины антилиполитик нөлөөгөөр өөх эсийн мэдрэмтгий чанар буурсан нь цусны сийвэн дэх чөлөөт өөх тосны хүчил (FFA) -ийн агууламж архаг нэмэгдэхэд хүргэдэг. FFA нь эргээд элэг, булчингийн эд эсийн түвшинд инсулины эсэргүүцлийг нэмэгдүүлдэг бөгөөд энэ нь глюконеогенезийг нэмэгдүүлж, эдгээр эдэд глюкозын хэмжээг бууруулдаг. Ийм нөхцөлд өөх эсүүд нь илүүдэл цитокин (хавдрын үхжил хүчин зүйл a - TNF-a), интерлейкин (IL-6 ба резистин) -ийг үүсгэдэг бөгөөд энэ нь одоо байгаа инсулины эсэргүүцлийг нэмэгдүүлж, атерогенезийг өдөөдөг. Өөр нэг цитокины өөх эсээр үйлдвэрлэх нь инсулиний эд эсэд мэдрэмтгий чанарыг нэмэгдүүлдэг adiponectin буурдаг.

Тиазолидиндионезууд нь пероксисомын пролифератораар идэвхжүүлсэн цөмийн рецепторуудын өндөр холбогч агонистууд - PPARg (пероксисом пролифераторууд идэвхжүүлсэн рецептор) бөгөөд эдгээр нь өөх тос, булчингийн эдэд нүүрс ус, липидийн солилцоог зохицуулдаг генийн илэрхийлэлийг хянах транскрипцийн хүчин зүйлүүдийн бүлэгт багтдаг. PPARa, PPARg (1, 2 дэд хэсэг) ба PPARb / PPARd гэсэн хэд хэдэн изоформуудыг мэддэг. Апарогенез ба IR-ийн зохицуулалтанд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг PPARa, PPARg ба PPARd. Олон тооны хөхтөн амьтад, тэр дундаа хүн төрөлхтөнд агуулагдах PPARγ ген нь 3-р хромосом дээр байрладаг (локус 3p25). PPARg рецептор нь өөхний эсүүд ба моноцитууд, гавлын ясны булчин, элэг, бөөрөнд бага байдаг. PPARg-ийн хамгийн чухал үүрэг бол өөх тосны эд эсийн ялгаа юм. PPARg агонистууд (TZD) нь инсулинд илүү мэдрэмтгий байдаг жижиг adipocytes үүсэхийг хангадаг бөгөөд энэ нь FFA-г идэвхтэй шингээж, арьсан доорх өөх тосны илүүдлийг зохицуулдаг (3). Үүнээс гадна, PPARg-ийн идэвхжил нь глюкозыг элэг, булчингийн эсүүдэд зөөвөрлөх, улмаар гликемийн хэмжээг бууруулах боломжийг олгодог глюкозын дамжуулагч (GLUT-1 ба GLUT-4) эсийн мембран руу шилжих чадварыг нэмэгдүүлдэг. PPARg агонистуудын нөлөөн дор TNF-a-ийн үйлдвэрлэл буурч, адипонектины илэрхийлэл нэмэгддэг бөгөөд энэ нь захын эд эсийн инсулин (4) мэдрэмтгий чанарыг нэмэгдүүлдэг.

Ийнхүү тиазолидиндионууд нь эд эсийн инсулинд мэдрэмтгий байдлыг сайжруулдаг бөгөөд энэ нь элэг дэх глюконеогенезийн бууралт, өөх тосны эдэд липолизийг дарангуйлах, цусан дахь FFA концентраци буурах, булчин дахь глюкозын хэрэглээ сайжирч байгаатай холбоотой юм (Зураг 1).

Тиазолдинэдионууд инсулины шүүрлийг шууд өдөөдөггүй. Гэсэн хэдий ч TZD-ийг авахдаа цусан дахь глюкоз ба FFA-ийн хэмжээ буурах нь б-эс ба захын эдэд глюкоз ба липотоксик нөлөөг бууруулж, цаг хугацааны явцад инсулины шүүрлийг б-эсүүд (5) сайжруулдаг. Miyazaki Y. (2002) ба Wallace T.M. нарын хийсэн судалгаа. (2004), TZD-ийн апоптозын бууралт, тэдгээрийн тархалтыг нэмэгдүүлэх хэлбэрээр b эсийн функциональ үйл ажиллагаанд шууд эерэг нөлөө үзүүлсэн (6, 7). Diani A.R-ийн хийсэн судалгаагаар. (2004) 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй лабораторийн амьтдад пиоглитазоныг уух нь Лангерханы арлуудын бүтцийг хадгалахад хувь нэмэр оруулсан болохыг харуулж байна (8).

Пиоглитазоны нөлөөн дор инсулины эсэргүүцэл буурсан нь NOMA гомеостазын загварыг (9) үнэлэх замаар эмнэлзүйн судалгаагаар батлагдсан. Кавамори Р. (1998) нь пиоглитазоны 12 хоногийн тунгаар өдөрт 30 мг тунгаар хэрэглэхээс гадна захын эд эсийн глюкозын агууламж сайжирсан болохыг харуулав. плацебо харьцуулахад (1.0 мг / кг × мин. эсрэг 0.4 мг / кг × мин, p = 0.003) (10). Benett S.M-ийн хийсэн судалгаа. гэх мэт. (2004) нь TZD (rosiglitazone) -ийг глюкозын хүлцэл буурсан хүмүүст 12 долоо хоногийн турш хэрэглэснээр инсулины мэдрэмжийн индекс 24.3% -иар өсч, харин эсрэгээр плацебо хэрэглэснээр 18, буурсан байна. 3% (11) байна. Триподын плацебо хяналттай судалгаагаар Тестлитазон нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижингийн эрсдэлтэй, эмэгтэйчүүдийн чихрийн шижин өвчнөөр өвчилсөн болохыг тогтоожээ (12). Ирээдүйд энэ ангиллын өвчтөнүүдэд 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчний харьцангуй эрсдэл 55% -иар буурч байгааг ажлын үр дүн нотолж байна. Троглитазоны эсрэг жилд 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчний тохиолдол плацебо-ийн эсрэг 12.1% -тай харьцуулахад 5.4% байсан гэдгийг тэмдэглэх нь зүйтэй. TRIPOD судалгааны үргэлжлэл болсон PIPOD-ийн нээлттэй судалгаанд пиоглитазон нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин үүсэх эрсдэл буурсантай холбоотой (2-р хэлбэрийн чихрийн шижингийн шинээр оношлогдсон тохиолдлын давтамж жилд 4.6% байсан) (13).

Пиоглитазоны элсэн чихрийг бууруулдаг нөлөө

Пиоглитазоны эмнэлзүйн хэрэглээний олон тооны судалгаагаар түүний 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөнүүдийг эмчлэхэд үр дүнтэй болох нь батлагдсан.

Олон төвтэй, плацебо хяналттай судалгааны үр дүнгээс харахад пиоглитазон нь гликемийг монотерапийн эмчилгээнд төдийгүй амны хөндийн гипогликемийн бусад эмүүдтэй хослуулан, ялангуяа чихрийн шижин 2-р хэлбэрийн өвчтөнүүдийн эмчилгээнд өргөн хэрэглэдэг метформин ба сульфонилмоурын деривативтай хослуулан хэрэглэдэг. 17).

2008 оны 2-р сараас хойш өөр нэг TZD буюу rosiglitazone-ийг зүрхний түгжрэл үүсэх эрсдэлтэй тул инсулинтай хамт хэрэглэхийг зөвлөдөггүй. Үүнтэй холбогдуулан "Америкийн чихрийн шижингийн холбоо ба Европын чихрийн шижин судлалын нийгэмлэгийн нэгдсэн дүгнэлт" -д тусгагдсан АНУ, Европын тэргүүлэх чихрийн шижин судлаачдын өнөөгийн байр суурь зарим талаар гэнэтийн зүйл биш юм. инсулин ба пиоглитазоны хосолсон хэрэглээг зөвшөөрдөг. Мэдээжийн хэрэг, ийм мэдэгдэл нь ноцтой клиник судалгааны мэдээлэлд үндэслэсэн болно. Тиймээс Matoo V.-ийн 2005 онд 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй 289 өвчтөнд хийсэн давхар сохор, санамсаргүй, плацебо хяналттай судалгаагаар пиоглитазоныг инсулин эмчилгээнд нэмж оруулснаар гликатлаг гемоглобин (HbA1c) болон мацаг барих гликеми (18) ихээхэн буурдаг болохыг харуулж байна. Байна. Гэсэн хэдий ч өвчтөнд хавсарсан эмчилгээний үр дүнд гипогликемийн тохиолдол илүү их ажиглагдаж байсан нь түгшүүр төрүүлж байна. Нэмж дурдахад инсулины моно эмчилгээний арьсан дээр биеийн жин нэмэгдсэн нь пиоглитазонтой хавсарч хэрэглэснээс бага байсан (4,05 кг-аас 0.2 кг). Үүний зэрэгцээ пиоглитазоныг инсулинтай хослуулах нь цусны липидийн спектр болон эерэг динамик, зүрх судасны эрсдэлийн түвшин (PAI-1, CRP) зэрэг дагалддаг. Энэхүү судалгааны богино хугацаа (6 сар) нь зүрх судасны үр дүнд дүн шинжилгээ хийх боломжийг олгосонгүй. Розиглитазоныг инсулинтай хослуулан зүрхний шигдээс үүсэх тодорхой эрсдэлийг харгалзан бидний практикт ийм эмчилгээний бүрэн аюулгүй байдлын талаархи найдвартай мэдээлэл олж авах хүртэл бид сүүлийнхийг пиоглитазонтой хослуулах эрсдэлгүй болно.

Пиоглитазоны зүрх судасны өвчний эрсдэлт хүчин зүйлүүдэд үзүүлэх нөлөө

Гипогликемийн нөлөөнөөс гадна TZD нь зүрх судасны өвчнийг хөгжүүлэх эрсдэлт хүчин зүйлүүдэд эерэг нөлөө үзүүлдэг. Ялангуяа эм нь цусны липидийн спектрэд нөлөөлдөг. Сүүлийн жилүүдэд хийсэн олон судалгаанаас үзэхэд пиоглитазон нь липидийн түвшинд эерэг нөлөө үзүүлдэг болохыг тогтоожээ. Тиймээс Голдберг Р.Б. (2005) ба Dogrell S.A. (2008) пиоглитазон нь триглицеридыг бууруулдаг болохыг харуулсан (19, 20). Үүнээс гадна пиоглитазон нь өндөр нягтралтай липопротеины холестерины (HDL) анти-атероген фракцийн түвшинг нэмэгдүүлдэг. Эдгээр мэдээлэл нь Проактив судалгааны үр дүнд нийцсэн байна (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), үүнд 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчтэй 5238 өвчтөн, 3 жилийн хугацаанд макроваскуляр хүндрэл үүссэн түүхтэй. Пиоглитазоныг хоолны дэглэм ба амны хөндийн гипогликемийн эмүүдтэй хослуулсан нь 3 жилийн туршид HDL түвшин 9% -иар нэмэгдэж, эхнийхтэй харьцуулахад триглицеридын хэмжээ 13% буурсан байна. Нийт нас баралт, үхлийн бус миокардийн шигдээс, пиоглитазоныг хэрэглэснээр тархины судасны цочмог осол үүсэх эрсдэл эрс буурсан. Пиоглитазоныг хүлээн авсан хүмүүст эдгээр үйл явдлын нийт магадлал 16% -иар буурсан байна.

CHICAGO-ийн судалгааны үр дүн (2006) ба Langenfeld M.R. гэх мэт. (2005) (21), пиоглитазоны эмчилгээ хийснээр судасны хананы зузаан буурч улмаар атеросклерозын хөгжил удааширдаг болохыг харуулж байна. Несто Р. (2004) -ийн хийсэн туршилтын судалгаагаар TZD (22) -ийг ашиглан зүүн ховдол, ишемийн дараа нөхөн сэргээх үйл явц сайжирч байгааг харуулж байна. Харамсалтай нь эдгээр эерэг морфологийн өөрчлөлтүүдийн урт хугацааны зүрх судасны үр дүнд үзүүлэх нөлөө судлагдаагүй байгаа нь тэдний клиник ач холбогдлыг бууруулах нь дамжиггүй.

Пиоглитазоны гаж нөлөө

Эмнэлзүйн бүх судалгаанд пиоглитазон, бусад TZD-ийн адил биеийн жин 0.5-3.7 кг-аар нэмэгдсэн, ялангуяа эмчилгээний эхний 6 сард. Үүний дараа өвчтөнүүдийн жин тогтворжсон.

Мэдээжийн хэрэг, жин нэмэх нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй өвчтөний эмчилгээнд аливаа эмийн хүсээгүй гаж нөлөө юм, учир нь өвчтөнүүдийн дийлэнх хувь нь хэт таргалалттай буюу илүүдэл жинтэй хүмүүс байдаг. Гэсэн хэдий ч пиоглитазоны хэрэглээ нь арьсан доорх өөхний хэмжээ ихэссэнтэй хамт TZD хүлээн авсан өвчтөнүүдэд висцерал өөхний хэмжээ буурч байгааг онцлон тэмдэглэх нь зүйтэй. Өөрөөр хэлбэл, пиоглитазоныг авахдаа жин нэмэгдэж байгаа хэдий ч зүрх судасны өвчин үүсэх, цааш үргэлжлүүлэх эрсдэл нэмэгддэггүй (23). Биеийн жингийн өсөлт зэрэг нь элсэн чихэр бууруулах эмчилгээтэй шууд хамааралтай болохыг тэмдэглэх нь зүйтэй. TZD-ийг инсулин эсвэл сульфонилмоуртай хослуулан хэрэглэсэн өвчтөнүүдэд жин нэмэгдэх ба метформины хэмжээ бага байдаг.

Пиоглитазонтой эмчилгээний явцын дунд өвчтөнүүдийн 3-15% нь шингэний хадгалалтыг мэдэрдэг тул шалтгаан нь бүрэн ойлгогдоогүй байдаг. Тиймээс, натрийн ялгаралт буурч, шингэний хуримтлал нэмэгдсэний үр дүнд цусны эргэлтийн хэмжээ нэмэгдэх хандлага ажиглагдаж байна. Үүнээс гадна TZD нь артерийн судасны хатууралд хувь нэмэр оруулж, эсийн гаднах шингэний хэмжээ нэмэгддэг (22). TZD-ийн энэхүү гаж нөлөө нь зүрхний шигдээсийн дутагдалтай холбоотой юм. Тиймээс өргөн цар хүрээтэй PROactive судалгаагаар пиоглитазоны эмчилгээний хамт шинээр оношлогдсон зүрхний дутагдлын давтамж нь плацеботой харьцуулахад харьцангуй өндөр байсан (11% нь 8%, p 7% нь гурван сарын дараа гипогликемийн эмчилгээг хийх нь дор хаяж гипогликемийн хослолыг хийх шалтгаан болж байна.) эмчилгээ.

Пиоглитазоны болон бусад TZD-ийн үр нөлөөг HbA1c-ийн түвшингээр үнэлдэг. Глюконеогенезийг дарангуйлах эсвэл инсулины шүүрлийг өдөөдөг бусад чихрийн хэмжээг бууруулдаг эмийн тунгийн зохистой байдал, базаль эсвэл пострандиаль гликемийн эерэг динамикийг тодорхой тодорхойлж болно. TZD, инсулины эсэргүүцлийг аажмаар бууруулдаг тул ийм хурдан гипогликемийн нөлөө байдаггүй тул гэрийн өөрийгөө хянах чадвартай тул үнэлэхэд хялбар байдаг. Үүнтэй холбоотойгоор пиоглитазон хүлээн авсан өвчтөнүүд HbA1c-ийг гурван сар тутамд дор хаяж нэг удаа хянах шаардлагатай байдаг. Зорилтот гликжуулсан утгуудад хүрэх боломжгүй (HbA1c)