Холестерины биосинтез ба түүний биохими - Чихрийн шижин
Холестерол бол олон нийтэд хамгийн сайн мэддэг липид бөгөөд энэ нь цусан дахь холестерины түвшин, хүний зүрх судасны өвчлөлийн давтамж хоорондын хамааралтай байдгаас алдартай юм. Холестерины эсийн мембраны бүрэлдэхүүн хэсэг болох стероидын гормон ба цөсний хүчлийг өдөөх чухал үүрэг гүйцэтгэхэд бага анхаарал хандуулсан. Холестерол нь олон амьтанд, түүний дотор хүмүүст шаардлагатай байдаг, гэхдээ хөхтөн амьтны хоолонд энэ нь заавал байх ёстой байдаг - биеийн эсүүд өөрсдөө үүнийг энгийн урьдал өвчнөөс нэгтгэж чаддаг.
Энэхүү 27-нүүрстөрөгчийн нэгдлүүдийн бүтэц нь түүний биосинтезийн нарийн төвөгтэй замыг санал болгодог боловч түүний бүх нүүрстөрөгчийн атомыг нэг урьдал зүйл болох ацетатаар хангадаг. Изопрен блокууд - Ацетатаас холестерол хүртэлх хамгийн чухал зуучлагч, тэдгээр нь олон тооны байгалийн липидүүдийн урьдал шинж чанар бөгөөд изопренийн блокуудыг полимержүүлсэн механизм нь бодисын солилцооны бүх замд ижил төстэй байдаг.
Бид ацетатаас холестерины биосинтезийн зам дахь үндсэн үе шатыг судалж, дараа нь холестеролыг цусны урсгалаар дамжуулан тээвэрлэх, эсээр шингээх, холестерины синтезийн хэвийн зохицуулалт, үнэ цэнэ буурсан шингээлт, тээвэрлэлт зэргийг зохицуулах талаар ярилцана. Дараа нь бид холестеролоос үүсдэг бусад бодисыг, жишээ нь цөсний хүчил, стероидын гормон гэх мэтийг хардаг. Эцэст нь холестерины нийлэгжилт бүхий нийтлэг эрт үе шатууд байдаг олон тооны нэгдлүүд үүсэх биосинтетик замуудын тайлбар - изопрений блокуудын үүсэл нь биосинтез дэх изопреноидын конденсацын ер бусын олон талт байдлыг харуулах болно.
Холестеролыг ацетил-КоА-аас дөрвөн үе шаттайгаар гаргаж авдаг
Холестерол нь урт гинжин өөх тосны хүчил шиг ацетил-КоА-аас хийгдсэн боловч угсралтын хэв маяг нь огт өөр юм. Эхний туршилтаар метан буюу карбоксил нүүрстөрөгчийн атомын 14 хэмтэй ацетатыг амьтны тэжээлд нэмжээ. Хоёр бүлгийн амьтдаас тусгаарлагдсан холестерины холимог дахь шошгыг тархалтад үндэслэн (21-32-р зураг) холестерины биосинтезийн ферментатив үе шатуудыг тодорхойлсон болно.
Зураг. 21-32 дугаартай. Холестерины нүүрстөрөгчийн атомын эх үүсвэр. Туршилтын үеэр метил нүүрстөрөгч (хар) эсвэл карбоксил нүүрстөрөгч (улаан) гэсэн шошготой цацраг идэвхт ацетат ашиглан тогтоогдсон болно. Богиносгосон бүтцэд цагиргийг А-аас Д үсэг хүртэл тэмдэглэсэн байдаг.
Зурагт үзүүлсэн шиг синтез нь 4 үе шаттайгаар явагддаг. 21-33: (1) гурван ацетатын үлдэгдэл нь зургаан нүүрстөрөгчийн дундах мевалонатыг бүрдүүлэх, 2) мевалонатыг идэвхжүүлсэн изопренийн блок болгон хувиргах, (3) зургаан таван нүүрстөрөгчийн изопренийн нэгжийг полимержүүлэх, 30 нүүрстөрөгчийн шугаман кваленийг бүрдүүлэх, (4) квкаленийг циклжуулах. стероидын цөмийн дөрвөн цагираг, дараа нь холестерол үүсэхтэй холбоотой хэд хэдэн өөрчлөлт (исэлдэлт, метил бүлгийн нүүлгэн шилжүүлэх эсвэл шилжүүлэх) орно.
Зураг. 21-33-д хандана. Холестерины биосинтезийн ерөнхий зураг. Текст дээр синтезийн дөрвөн үе шатыг авч үзнэ. Скалален дахь изопрений блокууд нь улаан тасархай шугамаар тэмдэглэгдсэн байдаг.
Шат (1). Ацетатаас мевонататын нийлэгжилт. Холестерины биосинтезийн эхний үе шат нь завсрын бүтээгдэхүүн үүсэхэд хүргэдэг mevalonate (Зураг 21-34). Хоёр ацетил КоА молекул нь зургаан нүүрстөрөгчийн нэгдэл үүсгэхэд гуравдахь ацетил КоА молекултай конденсацилж байдаг ацетоцетил КоА өгөх болно β-гидрокси-β-метилглютарил-КоА (HM G -CoA). Эдгээр хоёр эхний урвалууд нь катализатор юм тиолаз ба NM G -CoA синтаза тус бүр. Цитозолын NM G-CoA синтез Энэхүү бодисын солилцооны зам нь кетон биеийг үүсгэх явцад NM G -CoA-ийн нийлэгжилтийг идэвхжүүлдэг митохондрийн изоэнзимээс ялгаатай байдаг (17-18-р зургийг үз).
Зураг. 21-34-д хандана. Ацетил-Коа-аас меванонат үүсэх. Ацетил-КоА-аас гаргаж авсан C-1 ба C-2 mevalonate-ийн эх үүсвэрийг ягаан өнгөөр тодруулсан.
Гурав дахь урвал нь бүх үйл явцын хурдыг хязгаарладаг. Үүнд, NM G -CoA нь хоёр NA D PH молекул тус бүрт хоёр электроноор хангадаг mevalonate болж буурдаг. HMG-CoA редуктаз - гөлгөр ER-ийн салст мембраны уураг бөгөөд энэ нь холестерины үүсэх бодисын солилцооны замыг зохицуулах гол цэг болохыг бид дараа нь үзэх болно.
Шат (2). Mevalonate-ийг хоёр идэвхжсэн изопрена болгон хувиргах. Холестерины нийлэгжилтийн дараагийн шатанд гурван фосфатын бүлгийг ATP молекулаас мевалонат руу шилжүүлдэг (Зураг 21-35). 3-фосфо-5-пирофосфомомалонатын завсарт С-3 мевалонатад гидроксилийн бүлэгт холбогдсон фосфат нь сайн үлдэгдэл бүлэгтэй бөгөөд дараагийн үе шатанд эдгээр фосфатууд болон зэргэлдээ карбоксил бүлгийн үлдээх замаар таван нүүрстөрөгчийн бүтээгдэхүүн дээр давхар холбоо үүсгэдэг.изопентенил пирофосфат. Энэ бол идэвхжүүлсэн хоёр изопренийн эхнийх бөгөөд холестерины нийлэгжилтийн гол оролцогчид юм. Δ 3 -исопентенилпирофосфатын изомеризаци нь хоёр дахь идэвхжүүлсэн изопренийг өгдөг диметилалил пирофосфат. Ургамлын эсийн цитоплазм дахь изопентенил пирофосфатын нийлэгжилт нь энд тайлбарласан замын дагуу явагдана. Гэсэн хэдий ч ургамлын хлоропластууд ба олон тооны бактериуд нь мевалонатын хараат бус замыг ашигладаг. Энэхүү өөр чиглэл нь амьтдад олдоогүй тул шинэ антибиотик үүсгэх үед сэтгэл татам юм.
Зураг. 21-35-д хандана. Mevalonate-ийг идэвхжүүлсэн изопрейн блок болгон хувиргах. Идэвхжүүлсэн зургаан нэгж нь нэгтгэж скалален үүсгэдэг (21-36-р зургийг үз). 3-фосфо-5-пирофосфомомалонатын үлдээсэн бүлгүүд ягаан өнгөөр тодорчээ. Дөрвөлжин хаалтанд таамаглалын завсрын хэсэг байдаг.
Тайз (3). Зургаан идэвхжсэн изопрейн нэгжийг квален үүсгэдэг. Одоо изопентенил пирофосфат ба диметилилил пирофосфат нь сүүл рүү чиглэсэн конденсацид орж нэг пирофосфатын бүлэг хөдөлж, 10 нүүрстөрөгчийн гинжин хэлбэр үүсдэг - геранил пирофосфат (Зураг 21-36). (Пирофосфат нь толгойд наалддаг.) Геранил пирофосфат нь изопентенил пирофосфат ба 15 нүүрстөрөгчийн завсрын хэлбэртэй дараах толгойн конденсацид ордог. фарнезил пирофосфат. Эцэст нь фарнсил пирофосфатын хоёр молекул нь "толгойноосоо" нэгтгэж, хоёр фосфатын бүлгийг хасч, сквален.
Зураг. 21-36-д хандана. Сквален үүсэх. 30 нүүрстөрөгчийн атом агуулсан сквалены бүтэц нь изопрен (таван нүүрстөрөгчийн) блокуудаар идэвхжсэн конденсацын үед үүсдэг.
Эдгээр зуучлагчдын нийтлэг нэр нь анх тусгаарлагдсан эх сурвалжуудын нэрээс гаралтай. Сарнай тосны бүрэлдэхүүн хэсэг болох Geraniol нь geranium-ийн амттай бөгөөд хуайс farnesa-ийн өнгөөр олдсон фарнесол нь хөндийн сараана цэцгийн үнэртэй байдаг. Олон тооны ургамлын гаралтай үнэр нь изопрений блокоос бүтээгдсэн нэгдлүүдэд хамаардаг. Эхлээд акулын элэгээс тусгаарлагдсан Скалален (Squalus зүйлүүд) нь 30 нүүрстөрөгчийн атомаас бүрддэг: үндсэн гинжин хэлхээнд 24 атом, метал орлуулагч дахь зургаан атом.
Шат (4). Скваленийг стероидын цөмийн дөрвөн цагираг болгон хувиргахБайна. Инжирд. 21-37-ээс харахад сквален гинжин бүтэц, стеролууд нь циклтэй байдаг. Бүх стеролууд нь стероидын цөмийг бүрдүүлдэг дөрвөн конденсацтай цагирагтай бөгөөд бүгдээрээ С-3 атом дээр гидроксил бүлэгтэй спиртүүд байдаг тул англиар нэрлэдэг sterol юм. Үйл ажиллагааны дагуу квкален моноксигеназа О-аас нэг хүчилтөрөгчийн атомыг квкален гинжин хэлхээний төгсгөлд нэмнэ 2 ба эпоксид үүснэ. Энэхүү фермент бол өөр нэг холимог функцтэй оксидаз юм (нэмж 21-1 нэмнэ), NADPH нь хүчилтөрөгчийн бусад нэг атомыг O-ээс бууруулдаг. 2 руу H2 О. Бүтээгдэхүүний давхар зангиа сквален-2,3-эпоксид гайхалтай зохицсон урвал нь скалалин эпоксидын гинжийг цикл бүтэц болгон хувиргах чадвартай болно. Амьтны эсэд энэ циклжилт үүсэхэд хүргэдэг ланостерол стероидын цөмийн шинж чанар бүхий дөрвөн цагиргийг агуулсан байдаг. Үүний үр дүнд ланостерол нь холестерол болж хувирдаг бөгөөд ойролцоогоор 20 урвал явагддаг бөгөөд энэ нь зарим метал бүлгийн нүүдэл, бусдыг зайлуулах орно. Алдарт хүмүүсийн дунд хамгийн хэцүү байдаг биосинтезийн энэхүү гайхамшигт замыг тайлбарыг Конрад Блоч, Теодор Линен, Жон Корнорф, Жорж Попиак нар 1950-иад оны сүүлээр гаргажээ.
Зураг. 21-37-д хандана. Бөгжний хаалт нь шугаман скалаленийг хураангуй стероид цөм болгож хувиргадаг. Эхний үе шатанд холимог функциональ оксидазаар (моноксигеназа) катализжсэн бөгөөд түүний косубстрат нь N AD PH юм. Энэ бүтээгдэхүүн нь эпоксид бөгөөд дараагийн үе шатанд стероидын цөм үүсдэг. Амьтны эсэд эдгээр урвалын эцсийн бүтээгдэхүүн нь холестерол бөгөөд бусад организмд үүнээс ялимгүй ялгаатай стеролууд үүсдэг.
Холестерол нь амьтны эс, ургамал, мөөгөнцөр ба протистуудад агуулагддаг стеролийн шинж чанар бөгөөд бусад ижил төстэй стеролууд гаргадаг.
Тэд скалален-2,3-эпоксидтэй ижил синтезийн замыг ашигладаг боловч дараа нь замууд нь ялимгүй ялгарч, бусад ургамал дахь сигмостерол, мөөгөнцөр дэх ergosterol зэрэг бусад стеролууд үүсдэг (Зураг 21-37).
Жишээ 21-1. Сквален синтезийн эрчим хүчний зардал
Нэг сквален молекулын нийлэгжилтэд зориулж эрчим хүчний зардал (ATP молекулаар илэрхийлэгддэг) хэд вэ?
Шийдэл. Ацетил-КоА-аас үүссэн квкаленийг нийлэгжүүлэхэд ATP нь зөвхөн мевалонатыг идэвхжүүлсэн изопрены сквален прекурсор болгон хувиргах үе шатанд зарцуулагддаг. Зургаан идэвхжсэн изопрен молекул нь скалален молекулыг бий болгоход, идэвхжүүлсэн молекул бүрийг үйлдвэрлэхэд гурван ATP молекул шаардлагатай болно. Нийтдээ 18 ATP молекулыг нэг квкален молекулын нийлэгжилтэд зарцуулдаг.
Бие дэх холестерины нэгдлүүд
Сээр нуруутан амьтдын дунд их хэмжээний холестерол нь элэгт нийлэгждэг. Тэнд нийлэгжсэн холестерины зарим хэсэг нь гепатоцитын мембран дээр агуулагддаг боловч голчлон түүний гурван хэлбэрийн аль нэгээр: цөсний (цөсний) холестерол, цөсний хүчил эсвэл холестерины эфирээр экспортлогддог. Цөсний хүчил мөн тэдгээрийн давс нь холестерины гидрофилийн дериватив бөгөөд элгэнд нийлэгжиж, липидийг боловсруулахад хувь нэмэр оруулдаг (17-1-р зургийг үз). Холестерины үнэлэмж элэг дотор үйлдлээр үүсдэг ачил-КоА-холестерол-ацилтрансфераза (ACAT). Энэхүү фермент нь өөх тосны хүчлийн үлдэгдлийг коэнзим А-аас холестерины гидроксил бүлэгт шилжүүлэх процессыг идэвхжүүлдэг (Зураг 21-38), холестеролыг илүү гидрофобик хэлбэрт оруулдаг. Нууцлагдсан липопротеины тоосонцор дахь холестерины эфирийг холестеролыг ашиглан бусад эд эс рүү зөөвөрлөж эсвэл элгэнд хадгалдаг.
Зураг. 21-38-д хандана. Холестерины эфирийн нийлэгжилт. Etherification нь холестеролыг хадгалах, тээвэрлэхэд илүү их гидрофобик хэлбэртэй болгодог.
Холестерол нь өсөн нэмэгдэж буй амьтны организмын бүх эд эсүүдэд мембраныг синтез хийхэд зайлшгүй шаардлагатай байдаг бөгөөд зарим эрхтнүүд (жишээлбэл, бөөрний булчирхай, бэлгийн булчирхай) нь холестеролыг стероидын гормон болох урьдчилсан нөхцөл болгон ашигладаг (үүнийг доор авч үзэх болно). Холестерол нь мөн Д аминдэмийн урьдчилсан нөлөө юм (Зураг 10-20, 1-р зургийг үз).
Холестерол болон бусад липидүүд нь сийвэнгийн липопротеиныг агуулдаг
Триацилглицерол, фосфолипид гэх мэт холестерины болон холестерины эфир нь усанд бараг уусдаггүй боловч тэдгээр нь хадгалагдаж, хэрэглэсэн эдэд нийлэгжсэн эдээс шилжих ёстой. Тэдгээрийг цусны урсгалаар дамжуулдаг цусны сийвэн дэх липопротеидууд - тодорхой зөөгч уургийн макромолекулын цогцолбор (аполипопротеинууд) фосфолипид, холестерол, холестерины эфир, триацилглицерол бүхий эдгээр цогцолборуудад янз бүрийн хослолууд байдаг.
Аполипопротеид ("апо" нь липидгүй уураг гэсэн үг юм.) Нь липидтэй нийлж липопротеины тоосонцор болох төв хэсэгт байрлах гидрофобик липид бүхий бөмбөрцөг цогцолбор ба гадаргуу дээрх гидрофиль амин хүчлийн гинжүүд (Зураг 21-39, а). Липид ба уургийн янз бүрийн хослолоор янз бүрийн нягтралтай хэсгүүд үүсдэг - chylomicrons-ээс өндөр нягтралтай липопротеин хүртэл. Эдгээр тоосонцорыг хэт авианы төвлөрүүлэлтээр тусгаарлаж (Хүснэгт 21-1), электрон микроскоп ашиглан нүдээр харж болно (Зураг 21-39, б). Липопротеины фракц бүр нь тодорхой үүргийг гүйцэтгэдэг бөгөөд энэ нь нийлэгжилт, липидийн найрлага, аполипопротеины агууламжаар тодорхойлогддог. Хүний цусны сийвэнээс дор хаяж 10 өөр аполипопротеин олдсон (Хүснэгт 21-2), хэмжээ нь янз бүр, тодорхой эсрэгбиемүүдтэй урвалд орж, липопротеины янз бүрийн ангиллын онцлог шинж чанарууд тархсан байв. Эдгээр уургийн бүрдэл хэсгүүд нь липопротеинуудыг тодорхой эд эс рүү чиглүүлдэг дохио өгөх бодис эсвэл липопротеид дээр ажилладаг ферментүүдийг идэвхжүүлдэг.
Хүснэгт 21-1. Хүний сийвэн дэх липопротеидууд
Найрлага (жин, эзлэх хувь,%)
r = 513,000). LDL-ийн тоосонцор нь ойролцоогоор 1500 молекулын холестерины эфир агуулсан цөм бөгөөд цөм нь 500 молекулын холестерины бүрхүүл, 800 молекул фосфолипид ба нэг молекул apoB-100 агуулдаг. b - электрон микроскопоор харагддаг липопротеины дөрвөн анги (сөрөг илрэл дараа). Цагийн зүүний дагуу, зүүн дээд талын зургаас эхлэн: chylomicrons - 50-аас 200 нм диаметртэй, PL O NP - 28-аас 70 нм, HDL - 8-аас 11 нм, LDL - 20-оос 55 нм хүртэл. Липопротеины шинж чанарыг хүснэгтэд үзүүлэв. 21-2.
Чиломикронууд -д дурдсан. 17, хүнсний триацилглицеролыг гэдэснээс бусад эд эсэд шилжүүлэх. Эдгээр нь хамгийн том липопротеинууд бөгөөд тэдгээр нь хамгийн бага нягтралтай, триацилглицеролын харьцангуй хамгийн их агууламжтай байдаг (17-2-р зургийг үз). Chylomicrons нь жижиг гэдэс дотор хучуур эд эсийн хучуур эдэд нийлэгжиж, дараа нь лимфийн системээр дамжин зүүн субклавийн судсаар дамжин цусны урсгалд ордог. Chylomicron apolipoproteins нь apoB-48 (энэ төрлийн липопротеидын хувьд өвөрмөц), apoE ба apoC-II агуулдаг (Хүснэгт 21-2). AroC-II нь өөхний эд, зүрх, араг ясны булчин, хөхүүл хөхний булчирхай дахь липопротеины липазыг идэвхжүүлж эдгээр эд эсэд чөлөөт өөх тосны хүчлүүдийн урсгалыг баталгаажуулдаг. Ийнхүү chylomicrons нь хүнсний өөх тосны хүчлийг эд эсэд шилжүүлж тэнд түлш болгон хадгалах буюу хадгалах болно (Зураг 21-40). Хиломикроны үлдэгдэл (голчлон триацилглицеролоос чөлөөлөгдсөн боловч холестерол, apoE ба apoB-48 агуулдаг) нь цусны урсгалаар элэг рүү зөөгддөг. Элэгний дотор рецепторууд нь chylomicron үлдэгдэлд агуулагдах apoE-ийг холбож, эндоцитозоор шингээх үйлчилгээ үзүүлдэг. Гепатоцитын үед эдгээр үлдэгдэл нь агуулдаг холестеролыг ялгаруулж, лизосомуудад устгадаг.
Хүснэгт 21-2. Хүний сийвэн дэх липопротеины аполипопротеидууд
Функц (хэрэв байгаа бол)
L CAT-ийг идэвхжүүлж, ABC тээвэрлэгчтэй харилцдаг
L CAT-ийг дарангуйлдаг
L CAT, холестерины тээвэрлэлт / цэвэрлэгээг идэвхжүүлдэг
LDL рецептортой холбогддог
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
VLDL ба chylomicron-ийн үлдэгдлийг цэвэрлэх ажлыг эхлүүлнэ
Хоол хүнс нь одоогийн түлш болгон ашиглаж болохоос илүү их хэмжээний тосны хүчил агуулдаг бол элэгний триацилглицерол болж хувирдаг бөгөөд энэ нь өвөрмөц аполипопротеид бүхий фракц үүсгэдэг. маш бага нягтралтай липопротеид (VLDL). Элэгний хэт их нүүрс усыг триацилглицерол болгон хувиргаж, VLDL хэлбэрээр экспортлох боломжтой (Зураг 21-40, а).Триацилглицеролуудаас гадна VLDL фракц нь тодорхой хэмжээний холестерин, холестерины эфир, apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III, apoE агуулдаг (Хүснэгт 21-2). Эдгээр липопротеинүүдийг мөн цусаар элэгнээс булчин болон өөх тосны эдэд зөөвөрлөж, липопротеины липазыг apo-C II идэвхжүүлсний дараа VLDL фракцийн триацилглицеролуудаас чөлөөт тосны хүчил ялгардаг. Адипоцитууд нь өөх тосны хүчлийг барьж, дахин триацилглицерол болгон хувиргаж, эдгээр эсүүдэд липидийн оруулалт (дусал), миоцит хэлбэрээр хадгалдаг ба эсрэгээр нь энерги гаргаж авахын тулд өөх тосны хүчлийг нэн даруй исэлдүүлдэг. Ихэнх VLDL үлдэгдлийг гепатоцитоор цусны эргэлтээс хасдаг. Хиломикроныг шингээхтэй төстэй, тэдгээрийн шингээлт нь рецептороор дамждаг бөгөөд VLDL-ийн үлдэгдэлд apoE байгаа эсэхээс хамаарна (нэмэлт 21-2, apoE ба Альцгеймерийн өвчний хамаарлыг дүрсэлсэн болно).
Зураг. 21-40-дэ. Липопротеин ба липидийн тээвэрлэлт, ба - липидүүдийг цусны урсгалаар дамжуулж, тэдгээр нь янз бүрийн функц, уураг, липидийн янз бүрийн найрлагатай хэд хэдэн фракцид нэгтгэгддэг (Хүснэгт 21-1, 21-2) ба эдгээр фракцуудын нягтралтай тохирч байна. Хүнсний липидийг chylomicrons-т нэгтгэдэг бөгөөд тэдгээрт агуулагдах триацилглицеролуудын ихэнх нь липопротеины липазаар хялгасан судасны эд, булчингийн эдэд ялгардаг. Хиломикроны үлдэгдэл (ихэвчлэн уураг, холестерол агуулдаг) гепатоцитууд хадгалагддаг. Элэгний эндоген липид ба холестеролыг өөх тос, булчингийн эдэд VLDL хэлбэрээр хүргэдэг. Липидийг VLDL-ээс ялгаруулах (зарим аполипопротеин алдагдахтай зэрэгцэн) аажмаар VLDLP-ийг LDL болгон хувиргадаг бөгөөд энэ нь холестеролыг экстепатик эдэд хүргэдэг эсвэл элэг рүү буцааж өгдөг. Элэг нь VLDL, LDL болон chylomicrons-ийн үлдэгдлийг рецептороор зохицуулсан эндоцитозоор авдаг. Элэгний хэт их эдэд холестеролыг LDL хэлбэрээр элэг рүү буцаан илгээдэг. Элэгний дотор холестерины нэг хэсэг нь цөсний давс болж хувирдаг. b - өлсгөлөн (зүүн) болон өөх тос ихтэй хоол идсэний дараа авсан цусны сийвэнгийн дээж (баруун талд). Өөх тос агуулсан хоол хүнснээс үүссэн хломицронууд нь сийвэнг сүүтэй төстэй харагдуулдаг.
Триацилглицерол алдагдахад VLDL-ийн нэг хэсэг нь VLDL-ийн үлдэгдэл болж хувирдаг бөгөөд үүнийг дунд зэргийн нягтралтай липопротеин (VLDL) гэж нэрлэдэг бөгөөд триацилглицеролыг VLDL-ээс цааш зайлуулах боломжийг олгодог. бага нягтралтай липопротеинууд (LDL) (хүснэгт 21-1). Холестерины болон холестерины эфирээр баялаг LDL фракц нь apoB-100 агуулдаг ба плазмын мембран дээр apoB-100-ийг хүлээн зөвшөөрдөг тусгай рецепторыг авч явдаг хэт аврагч эдийн эдэд холестеролыг дамжуулдаг. Эдгээр рецепторууд нь холестерол ба холестерины эфирийг (доор тайлбарласны дагуу) өдөөхөд зуучилдаг.
Нэмэлт 21-2.ApoE аллель нь Альцгеймер өвчний өвчлөлийг тодорхойлдог
Хүний популяцид аполипопротеины Е-г кодлодог генийн гурван хувилбар (гурван аллел) байдаг бөгөөд apoE alleles-ийн дотор APOEZ аллель нь хүний хувьд хамгийн түгээмэл байдаг (ойролцоогоор 78%), APOE4 ба APOE2 аллель нь тус бүр 15, 7% байна. APOE4 аллель нь Альцгеймерийн өвчтэй хүмүүст онцгой шинж чанартай байдаг бөгөөд энэ харилцаа нь өвчний өндөр магадлалыг урьдчилан таамаглах боломжийг олгодог. APOE4-ийг өвлөж авсан хүмүүс Альцгеймер өвчний хожуу үеийн өвчин үүсгэх өндөр эрсдэлтэй байдаг. APOE4-ийн гомозигот өвчнөөр өвчилсөн хүмүүс 16 дахин их өвчилдөг бөгөөд өвчтэй хүмүүсийн дундаж нас 70 орчим байдаг. AROEZ-ийн хоёр хуулбарыг өвлөн авсан хүмүүсийн хувьд эсрэгээрээ Альцгеймер өвчний дундаж нас 90-ээс дээш байдаг.
ApoE4 ба Альцгеймер өвчний хоорондох холболтын молекулын үндэс одоо болтол тодорхойгүй байна. Үүнээс гадна, apoE4 нь Альцгеймер өвчний үндсэн үндэс болох амилоид утаснуудын өсөлтөд хэрхэн нөлөөлж байгаа нь тодорхойгүй хэвээр байна (Зураг 4-31, 1-р зургийг үз). Таамаглал нь нейронуудын цитоскелетоны бүтцийг тогтворжуулахад apoE-ийн боломжит үүрэг дээр төвлөрдөг. ApoE2 ба apoEZ уургууд нь нейронуудын микротубулуудтай холбоотой олон тооны уурагтай нийлдэг бол apoE4 нь хоорондоо холбодоггүй. Энэ нь мэдрэлийн эсийн үхлийг хурдасгах болно. Энэхүү механизм нь ямар ч үр дүнд хүргэж болзошгүй тул эдгээр ажиглалтууд нь аполипопротеины биологийн функцүүдийн талаархи ойлголтыг улам бүр өргөжүүлэх найдвар төрүүлж байна.
Дөрөв дэх төрлийн липопротеидууд - өндөр нягтралтай липопротеидууд (HDL), энэ фракц нь элэг, жижиг гэдэс дотор харьцангуй бага холестерол агуулсан, холестерины эфирээс бүрэн чөлөөлөгдсөн жижиг уураг агуулсан тоосонцор хэлбэрээр үүсдэг (Зураг 21-40). HDL фракц нь apoA-I, apoC-I, apoC-II болон бусад apolipoproteins агуулдаг (Хүснэгт 21-2). лецитин-холестерины-ачилтрансфераза (LC AT), лецитин (фосфатидилхолин) ба холестеролоос холестерины эфир үүсэхийг хурдасгадаг (Зураг 21-41). Шинээр үүссэн HDL бөөмсийн гадаргуу дээрх L CAT нь chylomicron холестерол ба фосфатидилхолин, VLDL үлдэгдлийг холестерины эфир болгон хувиргаж, цөм үүсгэж эхэлдэг бөгөөд шинээр үүссэн дискоид HDL бөөмсийг боловсорсон бөмбөрцөг HDL хэсгүүд болгон хувиргадаг. Энэхүү холестеролоор баялаг липопротеиныг элэг рүү буцаан буцааж, холестеролыг "гадагшлуулдаг", энэ холестерины зарим хэсгийг цөсний давс болгон хувиргадаг.
Зураг. 21-41 дэх талууд. Лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (L CAT) -аар урвалд ордог. Энэхүү фермент нь HDL бөөмсийн гадаргуу дээр байдаг бөгөөд apoA-1 (HDL фракцийн бүрэлдэхүүн хэсэг) -ээр идэвхждэг. Холестерины эфир нь шинээр үүссэн HDL хэсгүүдийн дотор хуримтлагддаг бөгөөд тэдгээрийг боловсорсон HDL болгон хувиргадаг.
HDL-ийг рецептороор зохицуулсан эндоцитозоор элгэнд шингээж авах боломжтой боловч дор хаяж HDL холестерины зарим хэсгийг бусад механизмаар бусад эд эсэд хүргэдэг. HDL тоосонцор нь SR - BI рецепторын уураг элэгний эсийн плазмын мембран болон бөөрний булчирхай гэх мэт стероидоген эдэд агуулдаг. Эдгээр рецепторууд нь эндоцитозын үйл ажиллагааг зохицуулдаггүй боловч холестерол болон HDL фракцийн бусад липидүүдийг хэсэгчлэн болон сонгон шилжүүлэх явдал юм. "Задарсан" HDL фракц нь цусны урсгал руу дахин ордог бөгөөд үүнд chylomicrons болон VLDL үлдэгдлүүдээс липидийн шинэ хэсгүүд ордог. Үүнтэй ижил HDL нь хэт авианы эдийн эдэд хадгалагдаж буй холестеролыг авч, элэг рүү дамжуулж өгдөг урвуу холестерины тээвэрлэлт (Зураг 21-40). Тээврийн урвуу хувилбаруудын аль нэгэнд үүссэн HDL-ийн холестерин ихтэй эсэд SR-BI рецептортой харилцан үйлчлэл нь холестеролыг эсийн гадаргуугаас HDL тоосонцор руу идэвхгүй тархаж, улмаар холестеролыг элэг рүү буцааж өгдөг. Холестерины баялаг эсэд урвуу замаар тээвэрлэх өөр нэг хувилбар болох HDL-ийг ялгасны дараа apoA-I нь идэвхтэй тээвэрлэгч болох ABC уурагтай харилцан үйлчлэлцдэг. ApoA-I (мөн HDL) нь эндоцитозоор шингэж, дараа нь дахин шүүрч, элэг рүү зөөгддөг холестеролоор дамждаг.
Уураг ABC1 нь олон эмийг зөөвөрлөдөг том гэр бүлийн нэг хэсэг бөгөөд эдгээр тээвэрлэгчдийг заримдаа ABC дамжуулагч гэж нэрлэдэг бөгөөд эдгээр нь бүгд ATP-ийг холбодог кассетууд (ATP - заавал байх кассетууд) агуулдаг тул зургаан трансмембран спираль бүхий хоёр трансмембран домэйнтэй байдаг. 11, 1-р хуудас). Эдгээр уургууд нь олон ион, амин хүчил, витамин, стероид даавар, цөсний давсыг идэвхтэй сийвэнгийн мембранаар дамжуулдаг. Энэхүү тээгч гэр бүлийн өөр нэг төлөөлөгч бол цист фиброз бүхий CFTR уураг юм (нэмэлт. 11-3, 1-ийг үз).
Холестерины эфир нь эсийн рецептороор зохицуулдаг эндоцитозоор дамждаг
Цусан дахь LDL бөөм бүр нь apoB-100 агуулдаг бөгөөд энэ нь гадаргуугийн тодорхой рецепторын уургаар хүлээн зөвшөөрөгдсөн байдаг.LDL рецепторууд холестеролыг авах шаардлагатай эсийн мембран дээр байрладаг. LDL-ийг LDL рецептортой холбох нь эндоцитозыг үүсгэдэг бөгөөд үүнээс болж LDL ба түүний рецепторууд эндосомын дотор эс рүү шилждэг (Зураг 21-42). Эндосом нь эцэст нь холестерины эфирийг гидролизжүүлж, холестерол, өөх тосны хүчлийг цитозол руу оруулдаг лизосомтой нийлдэг. LDL-ээс гаргаж авсан ApoB-100 нь цитозол руу ялгардаг амин хүчил үүсгэхэд задалдаг боловч LDL рецептор нь доройтлоос зайлсхийж LDL-ийн боловсруулалтанд дахин оролцохын тулд эсийн гадаргуу руу буцдаг. ApoB-100 нь VLDL-д бас байдаг боловч түүний рецепторыг хариуцдаг домэйныг LDL рецептортой холбох боломжгүй байдаг, VLDLP-ийг LDL болгон хөрвүүлснээр рецепторыг холбосон домэйныг apoB-100 болгон хөрвүүлэх боломжтой болгодог. Энэхүү цусан дахь холестерины тээвэрлэлтийн зам ба зорилтот эдэд рецептороор дамждаг эндоцитозыг Майкл Браун, Жозеф Голдштейн нар судалж үзжээ.
Майкл Браун ба Жозеф Голдштейн нар
Зураг. 21-42 дугаартай. Холестеролыг рецептороор зохицуулсан эндоцитозоор авах.
Ингэж эсэд орж буй холестеролыг мембран дотор оруулах буюу липидийн дусал дотор цитозол хадгалахын тулд ACAT (Зураг 21-38) -ээр дахин баталгаажуулна. Цусны LDL фракцид хангалттай хэмжээний холестерол байгаа бол эсийн доторхи холестерины хэт их хуримтлал нь түүний синтезийн хурдыг бууруулж урьдчилан сэргийлдэг.
LDL рецептор нь apoE-тай холбогддог бөгөөд элэгний хломицрон ба VLDL үлдэгдэлд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Гэсэн хэдий ч хэрэв LDL рецептор байхгүй бол (жишээлбэл, LDL рецепторын гентэй алга болсон хулганы омог гэх мэт) VLDL үлдэгдэл ба хломицронууд элэгээр шингэсэн хэвээр байгаа ч LDL шингээгддэггүй. Энэ нь VLDL ба chylomicron үлдэгдлийн рецептороор зохицуулсан эндоцитозын туслах нөөцийн систем байгааг харуулж байна. Нөөцийн рецепторуудын нэг нь липопротеинтэй холбоотой уураг LRP (липопротеин рецептортой холбоотой уураг) бөгөөд apoE болон бусад олон лигандуудтай холбогддог.
Холестерины биосинтезийн зохицуулалтын хэд хэдэн түвшин
Холестерины синтез нь нарийн төвөгтэй бөгөөд эрч хүч ихтэй үйл явц тул бие махбодид хоол хүнсээр ирдэг зүйлээс гадна түүний хэмжээг нөхдөг холестерины биосинтезийг зохицуулах механизм байх нь ач холбогдолтой юм. Хөхтөн амьтдын хувьд холестерины үйлдвэрлэлийг эсийн доторхи агууламжаар зохицуулдаг
холестерол ба гормоны глюкагон ба инсулин. HMG - CoA-ийг mevalonate болгон хувиргах үе шат (Зураг 21-34) нь холестерины үүсэх бодисын солилцооны замд хурдыг хязгаарладаг (зохицуулалтын гол цэг). Энэ урвалыг HMG - CoA редуктазаар идэвхжүүлдэг. Холестерины түвшин өөрчлөгдсөнтэй холбогдуулан зохицуулалтыг HMG - CoA редуктазаар кодлодог генийн гоёмсог транскрипцийн зохицуулалтын системээр зохицуулдаг. Энэ ген нь холестерол болон ханаагүй тосны хүчлүүдийн шингээлт, синтезд оролцдог бусад 20 гаруй генийг нэгтгэн, уураг үүсэх стерол-зохицуулалтын элемент (SREBP, стерол зохицуулагч элемент) -тэй харилцан үйлчилдэг уураг хэмээх уургийн жижиг бүлэгт хяналт тавьдаг. Байна. Синтез хийсний дараа эдгээр уургуудыг эндоплазмын торлог бүрхэвчинд оруулдаг. Цорын ганц уусдаг амин терминал SREBP домэйн нь Ч-д тайлбарласан механизмуудыг ашиглан транскрипцийг идэвхжүүлэгч үүрэг гүйцэтгэдэг. 28 (3-р бүлэг). Гэсэн хэдий ч, энэ домэйн нь цөмд нэвтрэх боломжгүй бөгөөд SREBP молекулд үлдэх хүртэл генийн идэвхжүүлэлтэд оролцох боломжгүй юм. HMG ген - КоА редуктаз ба бусад генийн транскрипцийг идэвхжүүлэхийн тулд транскрипцтэй идэвхтэй домгийг SREBP-ийн үлдсэн хэсгээс протеолитик задалдаг. Холестерол их байх үед SREBP уураг идэвхигүй байдаг бөгөөд үүнийг SCAP (SREBP - салгагч идэвхжүүлэгч уураг) нэртэй өөр уураг бүхий цогцолбор дотор байрлуулна (Зураг 21-43). Энэ нь холестерол болон бусад олон стеролуудыг хооронд нь холбодог SCAP юм. Стеролийн хэмжээ өндөр байх үед SCAP - SREBP цогцолбор нь өөр уурагтай харилцан үйлчлэх магадлалтай бөгөөд энэ нь бүхэл цогцолборыг ER-д хадгалдаг. Эсийн доторх стеролийн хэмжээ буурах үед SCAP-ийн нийцлийн өөрчлөлт нь хадгалах үйл ажиллагаа алдагдахад хүргэдэг бөгөөд SCAP - SREBP цогцолбор нь vesicles дотор Голги цогцолбор руу шилждэг. Голги цогцолбор дахь SREBP уураг хоёр өөр протеазаар хоёр удаа цайрдаг бөгөөд хоёрдахь задрал нь амин терминалын домгийг цитозол руу задалдаг. Энэ домэйн нь цөм рүү шилжиж, зорилтот генийн транскрипцийг идэвхжүүлдэг. SREBP уургийн домэйн нь богино хугацааны ашиглалтын хугацаатай бөгөөд протеасомоор хурдан доройтдог (Зураг 27-48, т. 3-ыг үз). Стеролын хэмжээ хангалттай өсөхөд SR EBP уургийн домайнуудыг аминопласттай холбож дахин хаах ба одоо байгаа идэвхтэй домайнуудын протеазомын доройтол нь зорилтот генийг хурдан зогсооход хүргэдэг.
Зураг. 21-43 дугаартай. SR EBP-ийг идэвхжүүлэх. Уураг SREB P нь синтезийн дараа нэн даруй зохицуулагдах элементтэй (ногоон өнгө) харилцан үйлчлэлцэн, ER-д нэвтрэн S CAP (улаан өнгө) бүхий цогцолбор үүсгэдэг. (N ба C нь уургийн амин болон карбоксилийн төгсгөлийг заана.) S-CAP-ийн хил хязгаартай мужид SRE BP уургууд идэвхгүй байдаг. Стеролын түвшин буурах үед SR EBP-S CAP цогцолбор Голги цогцолбор руу шилжиж, SR EBP уургууд нь хоёр өөр протеазаар дараалан цавчилдаг. Чөлөөлөгдсөн амин хүчлийн терминал SR EBP уургийн домэйн нь цөм рүү шилжиж, стеролоор зохицуулсан генийн транскрипцийг идэвхжүүлдэг.
Холестерины синтезийг бусад хэд хэдэн механизмаар зохицуулдаг (Зураг 21-44). Гормоны хяналтыг NM G-CoA редуктазын ковалент өөрчлөлтөөр гүйцэтгэдэг. Энэхүү фермент нь фосфоржуулсан (идэвхгүй) ба депфосфоржуулсан (идэвхтэй) хэлбэрээр байдаг. Глюкагон нь ферментийн фосфоржуулалтыг (идэвхгүйжүүлэх) өдөөдөг бөгөөд инсулин нь ферментийг идэвхжүүлж, холестерины нийлэгжилтийг дэмждэг. Өндөр эсийн холестерины концентраци нь ASAT-ийг идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь элэгний холестерины шингээлтийг нэмэгдүүлдэг. Эцэст нь эсийн холестерины өндөр түвшин нь LDL рецепторыг кодлодог генийн транскрипцийг дарангуйлж, энэ рецепторын үйлдвэрлэлийг бууруулж, улмаар цусан дахь холестерины хэмжээг бууруулдаг.
Зураг. 21-44 дугаартай. Холестерины түвшинг зохицуулах нь хоол хүнснээс холестерины нийлэгжилт ба шингээлтийн тэнцвэрийг хангадаг. Глюкагон нь NM G-CoA редуктазын фосфоржуулалтыг (идэвхгүйжүүлэлт) хөнгөвчилдөг, инсулин нь фосфорынжилтыг идэвхжүүлдэг. X - NM G -CoA редуктазын протеолизийг өдөөдөг холестерины метаболитууд.
Зохицуулагдаагүй холестерин нь хүний биед ноцтой өвчин үүсгэдэг. Хоол хүнснээс гаргаж авсан холестерин ба холестерины нийт хэмжээ нь мембран угсрах, цөсний давс, стероид синтез хийхэд шаардагдах хэмжээнээс давсан тохиолдолд цусан дахь холестерины хуримтлал (атеросклерозын товруу) гарч ирэх бөгөөд энэ нь тэдгээрийн бөглөрөл (атеросклероз) үүсдэг. Аж үйлдвэржсэн орнуудад энэ нь нас баралтын гол шалтгаан болох титэм судасны бөглөрлөөс болж зүрхний шигдээс юм. Атеросклерозын хөгжил нь цусан дахь холестерины түвшин, ялангуяа LDL фракцын тэсвэртэй өндөр холестеринтэй, HDL-ийн өндөр цус, эсрэгээрээ цусны судасны төлөв байдалд эерэгээр нөлөөлдөг.
Удамшлын гиперхолестеролеми (удамшлын гажиг) -аар цусан дахь холестерины хэмжээ маш өндөр байдаг - хүнд атеросклероз нь эдгээр хүмүүст бага наснаасаа үүсдэг. LDL рецепторын дутагдлын улмаас LDL холестерины хангалтгүй рецепторын солилцооны үйл явц үүсдэг. Үүний үр дүнд холестеролыг цусны урсгалаас салгадаггүй бөгөөд энэ нь хуримтлагдаж атеросклерозын товруу үүсэхэд хувь нэмэр оруулдаг. Эндоген холестерины нийлэгжилт нь цусан дахь холестерины хэмжээг хэт ихэссэн хэвээр үргэлжилдэг тул эсийн гаднах холестерол нь эсийн дотор эсийн синтезийг зохицуулж чадахгүй байна (Зураг 21 -44).Удамшлын гиперхолестеролеми болон бусад сийвэнгийн холестеринтэй холбоотой бусад өвчнийг эмчлэхэд статин ангиудыг ашигладаг. Тэдгээрийн заримыг нь байгалийн гаралтай эх үүсвэрээс авдаг бол зарим нь эмийн үйлдвэрээс синтез хийдэг. Статинууд нь mevalonate-тай төстэй (нэмэлт. 21-3) бөгөөд NMS-CoA редуктазын өрсөлдөх чадвартай ингибиторууд юм.
Нэмэлт 21-3. МЭДЭЭЛЛИЙН. Липидийн таамаглал ба статин үүсгэх
Зүрхний титэм судасны өвчин (CHD) нь өндөр хөгжилтэй оронд нас баралтын гол шалтгаан болдог. Цусыг зүрхэнд хүргэдэг титэм судасны нарийсалт нь атеросклерозын товруу гэж нэрлэгддэг өөхний хуримтлал үүссэний үр дүнд үүсдэг бөгөөд эдгээр товруу нь холестерол, фибрилл уураг, кальци, ялтас ялтас, эсийн хэлтэрхийг агуулдаг. XX зуунд. Артерийн түгжрэл (атеросклероз) ба цусан дахь холестерины хоорондын хамаарлын талаар идэвхтэй маргаан өрнөсөн. Энэхүү хэлэлцүүлэг, энэ чиглэлээр идэвхтэй судалгаа хийснээр холестеролыг бууруулдаг үр дүнтэй эмийг бий болгосон.
1913 онд Оросын нэрт эрдэмтэн, туршилтын эмгэг судлалын чиглэлээр мэргэшсэн эрдэмтэн Н.Н.Аничков нэгэн бүтээл хэвлүүлж, холестерол ихтэй хоол хүнсээр тэжээгддэг туулай нь хөгшин хүмүүсийн судаснуудад атеросклерозын товруутай төстэй цусны судаснуудад гэмтэл учруулдаг болохыг харуулжээ. Аничков хэдэн арван жилийн турш судалгаагаа явуулж, үр дүнг нь барууны алдартай сэтгүүлүүдэд нийтлүүлжээ. Харамсалтай нь түүний өгөгдөл нь хүний атеросклерозын хөгжлийн загвар болох үндэс суурь болж чадаагүй байна. Учир нь тухайн үед энэ өвчин нь хөгшрөлтийн байгалийн үр дагавар бөгөөд урьдчилан сэргийлэх боломжгүй гэсэн таамаглал байсан юм. Гэсэн хэдий ч сийвэнгийн холестерины болон атеросклерозын хөгжил (липидийн таамаглал) хоорондын холбоог аажмаар хуримтлуулж нотолгоо нь 1960-аад онд гарч байв. зарим судлаачид энэ өвчнийг эмийн тусламжтайгаар эмчлэх боломжтой гэж тодорхой хэлсэн байдаг. Гэсэн хэдий ч 1984 онд АНУ-ын Эрүүл мэндийн үндэсний хүрээлэнгийн (Титэм судасны анхан шатны урьдчилан сэргийлэх туршилтын) явуулсан холестерины үүргийн талаар хийсэн өргөн хүрээний судалгааны үр дүн нийтлэгдсэн хүртэл эсрэг байр суурьтай байв. Цусан дахь холестерины хэмжээ буурч, миокардийн шигдээс, цус харвалтын давтамж буурсан нь статистикийн ач холбогдолтой болохыг харуулж байна. Энэхүү судалгаагаар холестеролыг бууруулахын тулд цөсний хүчлийг холбодог анион солилцооны давирхай болох холестеролыг ашигласан. Үр дүн нь шинэ, илүү хүчтэй эмчилгээний эмийг эрэлхийлж байв. Шинжлэх ухааны ертөнцөд липидийн таамаглалын үнэн зөв эсэх эргэлзээ нь зөвхөн 1980-аад оны сүүл - 1990-ээд оны эхээр статин үүссэнтэй холбоотойгоор бүрэн алга болсон гэж хэлэх ёстой.
Анхны статиныг Токиогийн Санкёо хотод Акира Эндо нээсэн. Эндо хэд хэдэн жилийн турш холестерины метаболизмын асуудлыг шийдэж байсан ч 1976 онд түүний бүтээлийг хэвлүүлжээ. Тэрээр 1971 онд холестерины синтезийн дарангуйлагчдыг тухайн үед судлагдсан антибиотик үйлдвэрлэгч мөөг үйлдвэрлэгчид агуулж болно гэж санал болгов. Хэдэн жилийн туршид эрчимтэй ажилласнаар тэрээр эерэг үр дүнд хүрэх хүртлээ 6000 гаруй соёлын төрөл бүрийн мөөгнүүдэд дүн шинжилгээ хийжээ. Үүссэн нэгдлийг компактин гэдэг байв. Энэ бодис нь нохой, сармагчинд холестеролыг бууруулдаг байжээ. Эдгээр судалгаа нь Техасын их сургуулийн баруун өмнөд анагаахын сургуулийн Майкл Браун, Жозеф Голдштейн нарын анхаарлыг татжээ. Браун, Голдштайн нар Эндогийн хамт хамтарсан судалгаа хийж, түүний өгөгдлийг батлав. Анхны эмнэлзүйн туршилтуудын томоохон амжилт нь эдгээр шинэ эмийг боловсруулахад эмийн компаниуд оролцсон явдал юм. Мерк дээр Альфред Альберт ба Рой Вагелос нараар ахлуулсан баг мөөгний соёлын шинэ сорилыг эхлүүлсэн бөгөөд нийт 18 соёлыг шинжлэн судалсны үр дүнд өөр нэг идэвхтэй эм олж илрүүлжээ. Шинэ бодисыг ловастатин гэж нэрлэдэг. Гэсэн хэдий ч, компактиныг өндөр тунгаар нохойнд уух нь 1980-аад онд хорт хавдар үүсэх, шинэ статин хайхад хүргэдэг гэж хүмүүс үзэж байсан. түдгэлзүүлсэн байна. Гэсэн хэдий ч тэр үед гэр бүлийн гиперхолестеролеми өвчтэй өвчтөнүүдийг эмчлэхэд статиныг хэрэглэх нь үр дүнтэй байсан. Олон улсын мэргэжилтнүүд болон Хүнс, мансууруулах бодисын удирдлага (FDA, АНУ) -тай олон удаа зөвлөлдсөний дараа Мерк ловастатин боловсруулж эхлэв. Дараагийн хорин жилийн туршид хийсэн өргөн судалгаанууд нь ловастатины хорт хавдар үүсгэгч нөлөө болон түүний дараа гарч ирсэн шинэ үеийн эмийг илрүүлээгүй байна.
Зураг. 1. Статин нь NM G-CoA редуктазыг дарангуйлдаг. NM G -CoA редуктазын үйл ажиллагааг дарангуйлдаг мевалонат ба дөрвөн эмийн бүтээгдэхүүний (статин) бүтцийг харьцуулах.
Статинууд HMG - CoA - редуктазын үйл ажиллагааг дарангуйлж, mevalonate-ийн бүтцийг дуурайж, улмаар холестерины нийлэгжилтийг саатуулдаг. LDL рецептор генийн нэг хуулбарын дутагдлын улмаас үүссэн гиперхолестеринеми бүхий өвчтөнүүдэд ловастатиныг уухад холестерины хэмжээ 30% -иар буурдаг. Энэ эм нь цөсний хүчлийг холбодог тусгай давирхайтай хослуулан илүү үр дүнтэй бөгөөд гэдэснээс урвуу шингээхээс сэргийлдэг.
Одоогийн байдлаар статин нь цусны сийвэн дэх холестеролыг бууруулах зорилгоор ихэвчлэн ашиглагддаг. Ямар нэгэн эм уухдаа тэдний хүсээгүй гаж нөлөөтэй холбоотой асуулт гарч ирдэг. Гэсэн хэдий ч статинины хувьд олон гаж нөлөө, харин эсрэгээрээ эерэг байдаг. Эдгээр эмүүд нь цусны урсгалыг өдөөж, аль хэдийн үүссэн атеросклерозын товруунуудыг засдаг (цусны судасны хананаас салахгүй, цусны урсгалд саад болохгүй), ялтасны хуримтлалыг дарангуйлдаг, мөн цусны судасны хананд үрэвслийн процессыг сулруулдаг. Статиныг анх удаа ууж буй өвчтөнүүдэд эдгээр нөлөө нь холестерины хэмжээ буурч эхлэхээс өмнө илэрдэг бөгөөд изопреноидын синтезийг дарангуйлдагтай холбоотой байдаг. Мэдээжийн хэрэг, статинуудын гаж нөлөө нь бүгд ашигтай байдаггүй. Зарим өвчтөнд (ихэвчлэн холестеролыг бууруулдаг бусад эмтэй хослуулан статиныг хэрэглэдэг хүмүүсийн дунд) булчингийн өвдөлт, булчингийн сулрал, заримдаа нэлээд хүчтэй хэлбэрээр илэрдэг. Статинуудын бусад олон тооны гаж нөлөө бас бүртгэгддэг бөгөөд азаар ховор тохиолддог. Өвчтөнүүдийн дийлэнх хувь нь статин уух нь зүрх судасны өвчний хөгжилд саад болдог. Бусад ямар нэгэн эмийн нэгэн адил статиныг зөвхөн эмчийн зөвлөсний дагуу хэрэглэнэ.
HDL холестерол удамшлын хувьд байхгүй бол холестерины хэмжээ маш бага бөгөөд Танжер өвчинтэй бол холестерол бараг тодорхойлогддоггүй. Аль аль нь генетикийн эмгэг нь ABC1 уургийн мутацын үр дүнд үүсдэг. HDL-гүй холестерины фракц нь ABC1-ийн дутагдалтай эсүүдээс холестеролыг авч чаддаггүй бөгөөд холестериний дутагдалтай эсүүд цуснаас хурдан гаргаж устдаг. HDL ба Танжер өвчний удамшлын шинжгүй байх нь маш ховор байдаг (Танжер өвчинтэй 100-аас цөөн гэр бүл дэлхий даяар мэдэгддэг), гэхдээ эдгээр өвчин нь HDL плазмын түвшинг зохицуулахад ABC1 уургийн үүргийг харуулдаг. Плазмын HDL-ийн түвшин нь титэм судасны гэмтэл ихтэй харьцдаг тул ABC1 уураг нь HDL-ийн түвшинг зохицуулахад чиглэсэн эмийн хувьд ашигтай байх магадлалтай юм. ■
Холестерины хажуугийн гинжин хэлхээ, түүний исэлдэлтийг хуваах замаар стероидын гормонууд үүсдэг.
Хүн бүх стероид даавраа холестеролоос авдаг (Зураг 21-45). Стероидын гормоны хоёр анги адренал кортексид синтезлэгддэг. эрдэскортикоидууд,органик бус ионуудын шингээлтийг зохицуулдаг (Na +, C l - ба HC O.) 3 -) бөөрөнд, ба глюкокортикоидууд, энэ нь глюконеогенезийг зохицуулж, үрэвслийн хариу урвалыг бууруулахад тусалдаг. Бэлгийн дааврыг эрэгтэй, эмэгтэй хүний нөхөн үржихүйн эсүүд болон ихэсийн эсэд үйлдвэрлэдэг. Тэдний дунд прогестерон эмэгтэй хүний нөхөн үржихүйн хугацааг зохицуулдаг, андрогенууд (жишээ нь тестостерон) ба эстрогенууд эр бэлгийн эсийн хоёрдогч шинж тэмдгийн хөгжилд нөлөөлдөг (эстрадиол). Стероидын гормон нь маш бага концентрацид нөлөө үзүүлдэг тул харьцангуй бага хэмжээгээр нийлэгждэг. Цөсний давстай харьцуулахад харьцангуй бага холестерол нь стероидын гормон үйлдвэрлэхэд зарцуулагддаг.
Зураг. 21-45-д хандана. Зарим стероидын гормонууд холестеролоос үүсдэг. Эдгээр нэгдлүүдийн зарим бүтцийг Зураг дээр үзүүлэв. 10-19, 1-р хуудас.
Стероид гормоны нийлэгжилт нь холестерины C-17 D-бөгжний "хажуугийн гинжин хэлхээ" -д хэд хэдэн буюу бүх нүүрстөрөгчийн атомыг зайлуулах шаардлагатай байдаг. Хажуугийн гинжийг зайлуулах нь стероидоген эдийн эд эсийн митохондриянд тохиолддог. Устгах үйл явц нь хажуугийн гинжин хэлхээний хоёр зэргэлдээ нүүрстөрөгчийн атомын гидроксилизаци (C-20 ба C-22), дараа нь тэдгээрийн хоорондын холболтын задаргаас бүрдэнэ (Зураг 21-46). Төрөл бүрийн гормон үүсэх нь хүчилтөрөгчийн атомыг нэвтрүүлэхэд орно. Стероидын биосинтезийн үед гидроксилизаци ба исэлдэлтийн бүх урвалыг NA D PH, O ашигладаг холимог функциональ оксидазаар (нэмэлт 21-1) катализлуулдаг. 2 ба митохондрийн цитохром Р-450.
Зураг. 21-46 дугаартай. Стероидын гормоны нийлэгжилт дэх хажуугийн гинжийг арилгах. Хөрш зэргэлдээ нүүрстөрөгчийн атомыг исэлдүүлдэг холимог функц бүхий энэхүү оксидазын системд цитохромын Р-450 нь электрон зөөгч үүрэг гүйцэтгэдэг. Энэ процесст электрон уураг, адренодоксин ба адренодоксин редуктаз зэрэг оролцдог. Хажуугийн гинж хуваах энэ систем нь стероидууд идэвхтэй үйлдвэрлэгддэг adrenal cortex-ийн митохондриянаас олджээ. Прегненолон бол бусад бүх стероидын гормонуудын урьдчилсан нөхцөл юм (Зураг 21-45).
Холестерины биосинтезийн зуучлагчид бусад олон бодисын солилцооны ажилд оролцдог.
Холестерины биосинтезийн завсрын үүргээс гадна изопентенил пирофосфат нь янз бүрийн биологийн үүргийг гүйцэтгэдэг асар олон тооны биомолекулуудын нийлэгжилтэнд идэвхжсэн урьдал үүрэг гүйцэтгэдэг (Зураг 21-47). Үүнд: А, Е, К витаминууд, каротин, хлорофилл фитолын гинж зэрэг ургамлын пигментүүд, байгалийн резин, олон эфирийн тос (жишээлбэл, нимбэгний тос, эвкалипт, заарын анхилуун үндэс), метаморфозыг зохицуулдаг насанд хүрээгүй хүүхдийн даавар, долихол гэх мэт. Полисахарид, ubiquinone болон plastoquinone - митохондри ба хлоропластуудад электрон зөөгч нийлэгжүүлэлт хийхэд липидийн уусдаг тээвэрлэгчээр үйлчилдэг. Эдгээр бүх молекулууд нь бүтэц дэх изопреноидууд юм. Байгальд 20,000 гаруй изопреноид олддог бөгөөд жил бүр хэдэн зуун шинэ тохиолдол бүртгэгддэг.
Зураг. 21-47 дугаартай. Изопреноидын биосинтезийн ерөнхий зураг. Энд танилцуулсан эцсийн бүтээгдэхүүний ихэнх хэсгийн бүтцийг бүлэгт харуулав. 10 (1-р зүйл).
Пренилизаци (изопреноидын ковалент хавсралт, 27-35-р зургийг үз) нь хөхтөн амьтны эсийн мембраны дотоод гадаргуу дээр уураг зангуу үүсгэдэг нийтлэг механизм юм (Зураг 11-14-ийг үзнэ үү). Зарим уургийн хувьд хил хязгаартай липид нь 15 нүүрстөрөгчийн фарнезилийн бүлгээр төлөөлдөг бол бусад нь 20 нүүрстөрөгчийн геранилын геранил бүлэг юм. Эдгээр хоёр төрлийн липидүүд нь өөр өөр ферментүүдийг холбодог. Прениляцийн урвал нь липид хавсарч байгаагаас хамаарч уураг өөр өөр мембранд чиглүүлдэг. Уураг эмчлэх нь изопренийн деривативын өөр нэг чухал үүрэг юм - холестерины солилцооны замын оролцогчид.
21.4-р хэсгийн хураангуй. Холестерол, стероид ба изопреноидын биосинтез
■ Холестерол нь ацетил-КоА-ээс β-гидрокси-β-метилглютарил-КоА, мевалонат, хоёр идэвхжсэн изопрейн диметиллалил пирофосфат ба изопентенил пирофосфат зэрэг зуучлагчаар дамжин нарийн төвөгтэй урвалын дарааллаар үүсдэг. Изопренийн нэгжийн конденсац нь цикл бус кваленийг өгдөг бөгөөд энэ нь конденсацлагдсан цагираг систем ба стероидын хажуугийн гинжийг үүсгэдэг.
■ Холестерины нийлэгжилтийг дааврын хяналтан дор хийдэг бөгөөд үүнээс гадна ковалент өөрчлөлт, транскрипцийг зохицуулах замаар үүсдэг эсийн доторх холестерины концентраци нэмэгддэг.
■ Холестерины болон холестерины эфирийг цусан дахь сийвэнгийн липопротеид болгон авдаг. VLDL фракц нь холестерол, холестерины эфир болон триацилглицеролыг элэгнээс бусад эд эс рүү шилжүүлдэг бөгөөд тэнд триацилглицеролыг липопротеины липаза, VLDL нь LDL болгон хувиргадаг. Холестерол ба холестерины эфирээр баяжуулсан LDL фракцийг шууд бус замаар рецепторууд эндоцитозоор авдаг бол LDL дэх B-100 аполипопротеиныг плазмын мембраны рецептороор хүлээн зөвшөөрдөг. HDL нь холестеролыг цуснаас гаргаж аваад элэг рүү шилжүүлдэг. Хоол тэжээлийн байдал эсвэл холестерины солилцооны генетикийн гажиг нь атеросклероз, миокардийн шигдээс үүсгэдэг.
■ Стероидын гормонууд (глюкокортикоидууд, минерокортикоидууд, бэлгийн дааврууд) холестеролоос үүсч, хажуугийн гинжийг өөрчилж хүчилтөрөгчийн атомыг цагирган стероид системд оруулдаг. Бусад олон изопреноидын нэгдлүүдийг холестерины хамт изопентенил пирофосфат ба диметилалил пирофосфатыг конденсацлах замаар мегалонатаас гаргаж авдаг.
■ Зарим уургийн урьдчилан сэргийлэлт нь тэдгээрийг эсийн мембрантай холбоход чиглүүлдэг бөгөөд энэ нь тэдний биологийн идэвхжилд чухал ач холбогдолтой юм.
Асуулт 48. Өндөр тосны хүчлүүдийн бодисын солилцоог зохицуулах (β-исэлдэлт ба биосинтез). Малонил КоА-ийн синтез. Ацетил КоА карбоксилаза, түүний үйл ажиллагааны зохицуулалт. Ацил Ко-а-г митохондрийн дотоод мембранаар тээвэрлэх.
Үндсэн
фенилаланины хэмжээг хэрэглэнэ
2 аргаар:
асаадаг
хэрэм дээр
эргэлт
тирозин дахь.
Эргүүлж байна
фенилаланиныг тирозиныг үндсэндээ
илүүдлийг арилгах шаардлагатай байна
фенилаланин, өндөр агууламжтай тул
Энэ нь эсэд хортой. Боловсрол
тирозин нь огт хамаагүй
учир нь энэ амин хүчил дутагдалтай байдаг
эсүүдэд бараг байдаггүй.
Үндсэн
фенилаланины метаболизм эхэлдэг
түүний гидроксилизаци (Зураг 9-29), in
улмаар тирозин үүсгэдэг.
Энэ урвал нь тодорхой зүйлээр хурдасдаг
монокси-гире - фенилаланинин гидра (зсилаза,
тэр нь хамтрагч үйлдвэрлэдэг
тетрагидробиоптерин (N4BP).
Ферментийн үйл ажиллагаа бас хамаардаг
Fe2-ийн оршихуй.
Дотроо
элэг нь үндсэндээ түргэссэн дайчлал юм
гликоген (7-р хэсгийг үз). Гэсэн хэдий ч хувьцаа
элэгний гликоген шавхагдах болно
18-24 цаг мацаг барих. Үндсэн эх үүсвэр
нөөц дуусах тул глюкоз
гликоген нь глюконеогенез,
тэр дундуур хурдасгаж эхэлдэг
Зураг.
11-29. Бодисын солилцооны үндсэн өөрчлөлтүүд
шингээгчийг өөрчлөх үед энерги
постабсорбент төлөв. СТ
- кетон бие, FA - тосны хүчил.
4-6 цаг
сүүлчийн хоолны дараа. Субстратууд
глицерол нь глюкозын нийлэгжилтэд,
амин хүчил ба лактат. Өндөрт
глюкагонын концентрацийг нэгтгэх хурд
улмаас өөх тосны хүчил буурдаг
фосфоржилт ба идэвхгүйжүүлэлт
ацетил КоА карбоксилаза ба хувь
p-исэлдэлт нэмэгддэг. Гэсэн хэдий ч
элэгний өөх тосны хангамж нэмэгддэг
зөөгддөг хүчил
өөх тосны нөөцөөс. Ацетил-КоА үүссэн
тосны хүчлийг исэлдүүлэхэд ашигладаг
элэгэнд кетон биеийг нийлүүлэхэд зориулагдсан байдаг.
Дотроо
нэмэгдэж буй концентраци бүхий өөх тосны эд
глюкагон синтезийн хурдыг бууруулдаг
TAG ба липолизыг өдөөдөг. Өдөөлт
липолиз - идэвхжүүлэлтийн үр дүн
даавар мэдрэмтгий TAG липаза
глюкагонын нөлөөн дор adipocytes.
Өөх тосны хүчил чухал ач холбогдолтой болдог
элэг, булчин дахь эрчим хүчний эх үүсвэр
өөх тосны эд.
Ийм л байна
улмаар постабсорбцийн үед
цусан дахь глюкозын концентрацийг хадгалдаг
80-100 мг / дл, өөх тосны түвшинд
хүчил ба кетон биеийг ихэсгэдэг.
Элсэн чихэр
чихрийн шижин бол үүсдэг өвчин юм
үнэмлэхүй эсвэл харьцангуй байдлаас шалтгаалсан
инсулины дутагдал.
А.
Элсэн чихрийн эмнэлзүйн үндсэн хэлбэрүүд
чихрийн шижин
Дагуу
Дэлхийн байгууллага
эрүүл мэндийн тусламж үйлчилгээ чихрийн шижин
ялгааны дагуу ангилна
удамшлын хүчин зүйл ба клиник
хоёр үндсэн хэлбэр: чихрийн шижин
I төрөл - инсулин хамааралтай (IDDM), чихрийн шижин
II төрөл - инсулингүй бие даасан (NIDDM).
Дүрэм журмаар
zhk-ийн нийлэгжилт.Зохицуулах фермент
lcd - ацетил КоА карбоксилазын нийлэгжилт.
Энэ ферментийг хэд хэдэн аргаар зохицуулдаг
арга замууд.
Идэвхжүүлэх / салах
фермент дэд бүлгийн цогцолбор. Дотроо
ацетил КоА карбоксилазын идэвхгүй хэлбэр
тусдаа цогцолборыг төлөөлдөг ба
тус бүр нь 4 дэд хэсгээс бүрдэнэ.
Ферментийн идэвхжүүлэгч нь цитрат юм. Энэ нь өдөөдөг
цогцолборын хослол, үр дүнд нь
ингэснээр ферментийн үйл ажиллагаа нэмэгддэг
Байна. Дарангуйлагч-palmitoyl-CoA. Тэр залгаж байна
нарийн төвөгтэй диссоциаци ба бууралт
ферментийн үйл ажиллагаа.
Фосфоржуулалт / Дефосфоризаци
ацетил КоА карбоксилаза. Дотроо
postabsorption төлөв эсвэл
бие махбодийн ажил глюкагоник
адреналиныг аденилатын циклазаар дамжуулан
системийг prokinase A ба идэвхжүүлдэг
дэд фосфоржуулалтыг өдөөх
ацетил КоА карбоксилаза. Фосфоржуулсан
фермент идэвхигүй, өөхний нийлэгжилт
хүчил зогсдог.
Шингээгч
үе дэх инсулин нь фосфатазыг идэвхжүүлдэг,
болон ацетил-КоА карбоксилаза руу ордог
усгүйжүүлсэн төлөв. Дараа нь
цитратын нөлөөн дор үүсдэг
ферментийн протеймерүүдийн полимержилт ба
тэр идэвхтэй болох болно. Идэвхжүүлэхээс гадна
фермент цитрат нь өөр нэг үүрэг гүйцэтгэдэг
LCD нийлэгжилт дэх функц. Шингээгч
элэгний эсийн митохондри дахь үе
хуримтлагдаж буй цитрат
акилын үлдэгдлийг зөөвөрлөнө
цитозол.
Дүрэм журмаар
β-исэлдэлтийн түвшин.
Β-исэлдэлт-бодисын солилцооны зам,
CPE болон ерөнхий ажилд нягт уялдаатай
катаболизмын арга замууд. Тиймээс түүний хурд
эсийн хэрэгцээг зохицуулдаг
эрчим хүч i.e. ATP / ADP ба NADH / NAD-ийн харьцаа, түүнчлэн CPE-ийн урвал ба
катаболизмын нийтлэг зам. Хурд
ues-эд эсэд исэлдэлт үүсэхээс хамаарна
субстрат, жишээ нь.
өөхний хэмжээгээр
митохондри руу орох хүчил.
Өөх тосны хүчлийн концентраци
идэвхжүүлсэн үед цусан дахь
мацаг барих үед өөх тосны эд дэх липолиз
болон глюкагон нөлөөн дор
адреналиний нөлөөн дор ажиллах. Эдгээрт
тосны хүчил болох болно
зонхилох эрчим хүчний эх үүсвэр
үүний үр дүнд булчин болон элэгний хувьд
β-исэлдэлтийг NADH ба ацетил-КоА дарангуйлдаг
пируват дегидрогеназын цогцолбор.
Пируватын формацийн өөрчлөлт
глюкозоос ацетил-КоА-г удаашруулдаг.
Завсрын метаболит хуримтлагддаг
гликолиз ба ялангуяа глюкоз-6-фосфат.
Глюкоз-6-фосфат нь гексокиназыг дарангуйлдаг
тийм учраас сэтгэлээр унана
үйл явцад глюкозын хэрэглээ
гликолиз. Тиймээс давамгайлдаг
lcd-ийг үндсэн эх үүсвэр болгон ашиглах
булчингийн эд, элэг дэх энерги
мэдрэлийн эдэд глюкозыг хэмнэдэг ба
цусны улаан эсүүд.
Β-исэлдэлтийн түвшин
ферментийн идэвхжилээс хамаарна
карнитин ацилтрансфераз I.
Элэгний хувьд энэ ферментийг дарангуйлдаг.
үүссэн бодис болох малонил КоА
lcd биосинтезийн тусламжтайгаар. Шингээх үед
гликолиз нь элгэнд идэвхждэг ба
ацетил-КоА үүсэх нь нэмэгддэг
пируватаас. Эхний синтезийн урвал
ацетил-КоА-ийг malonyl-CoA болгон хувиргах.
Малонил-КоА нь lcd-ийн ислийг дарангуйлдаг,
синтез хийхэд ашиглах боломжтой
өөх тос.
Боловсрол
ацетил-КоА-зохицуулалтаас малонил-КоА
биосинтез lCD дахь урвал. Эхний хариу үйлдэл
ацетил-Коа-ийн хувиргах lcd хувиргалт
малонил CoA. Каталитик фермент
Энэ урвал (ацетил Коа карбоксилаза),
лигийн ангилалд хамаарна. Тэрбээр агуулдаг
ковшит биотин. Эхнийх нь
co2 ковалент урвалын үе шатууд
энергийн улмаас биотинтой холбогддог
ATP, 2-р шатанд COO- шилжүүлсэн
ацетил-КоА дээр малонил-КоА үүснэ.
Ацетил КоА Карбоксилаза ферментийн идэвх
дараагийн бүх хурдыг тодорхойлдог
синтезийн урвал lc
цитрат нь цитозол дахь ферментийг идэвхжүүлдэг
ацетил КоА карбоксилаза. Malonyl CoA нь
эргээд дээд түвшний шилжилтийг дарангуйлдаг
цитозолоос матриц хүртэлх өөх тосны хүчил
үйл ажиллагааг дарангуйлдаг митохондри
гадаад ацетил КоА: карнитин ацилтрансфераза,
улмаар дээд исэлдэлтийг унтраадаг
тосны хүчил.
Ацетил-КоА Оксалоацетат →
HS-CoA Цитрат
HSCOA ATP Цитрат → Ацетил-Коа ADP Pi Oxaloacetate
Ацетил-КоА
цитоплазмд анхны субстрат болж үйлчилдэг
нь lcd, oxaloacetate синтез хийхэд ашигладаг
цитозол нь өөрчлөгдөж байдаг
түүний үр дүнд пируват үүсдэг.
Холестерины биосинтез
Холестерины биосинтез нь эндоплазмын торлог бүрхэвчинд тохиолддог. Молекул дахь бүх нүүрстөрөгчийн атомын эх үүсвэр нь өөхний хүчлүүдийн нийлэгжилттэй адил цитрат дахь митохондриас гаралтай ацетил-SCoA юм. Холестерины биосинтез нь 18 ATP молекул, 13 NADPH молекулыг хэрэглэдэг.
Холестерол үүсэх нь 30 гаруй урвалаар явагддаг бөгөөд үүнийг хэд хэдэн үе шаттайгаар бүлэглэж болно.
1. Mevalonic acid-ийн синтез.
Эхний хоёр синтезийн урвал нь кетогенезийн урвалтай давхцдаг боловч 3-гидрокси-3-метилглютарил-ScoA-ийг синтезжүүлсний дараа фермент орж ирдэг. гидроксиметил-глютарил-ScoA редуктаз (HMG-SCOA редуктаза) нь мевалоны хүчил үүсгэдэг.
 |
